表1 FDA批准的修美乐生物类似药资料来源：FDA丨制表：生物探索团队编辑团队不过，不论这场群雄逐鹿是何种结局，全球药物市场将永远不会缺乏精彩的故事。
总之，通过这项研究，研究人员在人体细胞中设计并测试了一套临床启发的合成基因调节剂和电路，具有一定的治疗潜力。这些靶向肿瘤的IL-2递送回路提供了一种潜在的方法以克服局部肿瘤抑制，同时最大限度地减少全身IL-2毒性。
研究论文题目为Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors。基于此，克服抑制性肿瘤微环境是实体瘤免疫治疗的主要障碍。自主细胞因子的产生有可能通过将细胞因子局部直接递送至肿瘤来克服毒性，研究人员设计了带有合成细胞因子回路的治疗性T细胞，其中肿瘤特异性合成Notch（synNotch）受体驱动IL-2的产生。12月15日，Science发表了一篇题为Multidimensional control of therapeutic human cell function with synthetic gene circuits的研究论文。合成IL-2的产生使浸润性T细胞存活并启动持续的CAR介导的激活、扩增和肿瘤杀伤。
这些经过改造的T细胞似乎充当先驱，通过其synNotch诱导的IL-2产生触发肿瘤扩张，然后协同启动持续的CAR/TCR介导的T细胞激活和杀伤。免疫分析显示CAR-T细胞仅在肿瘤内扩增，激活标志物增加，衰竭标志物减少。42%的患者观察到门静脉炎症有所改善，7%的患者出现恶化。
箭头制药股价应声下跌 2023-01-16 09:33 · 生物探索 1月9日，箭头制药和武田制药两家药企同时公布了RNAi疗法TAK-999/ARO-AAT治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肝病患者的SEQUOIA 2期研究的主要结果。由于肝移植及其伴随的发病率和死亡率是目前唯一可用的治疗方法，因此尚存巨大未满足的需求。在纤维化测量方面，安慰剂组22%的患者出现恶化，38%的患者在基线后肝活检时表现出纤维化改善，这意味着安慰剂对照组几乎与Fazirsiran组相当。就药物安全性而言，两家公司表示该疗法耐受性良好，治疗中出现的不良事件与安慰剂一致，两组均未报告因治疗突发事件而中断或过早退出研究。
α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是一种罕见的遗传病，与儿童和成人的肝病以及成人的肺病有关。Fazirsiran于2021年7月获得突破性治疗指定（BTD），并于2018年2月获得FDA治疗AATD-LD的孤儿药物指定。
Fazirsiran是一种潜在的一流研究性RNAi疗法，旨在减少突变α-1抗胰蛋白酶（Z-AAT）的产生，作为与AATD相关的罕见遗传性肝病的潜在治疗方法。该项研究的关键结果为接受25mg、100mg或200mg Fazirsiran且有基线纤维化的患者在第48周时表现出血清突变Z-AAT浓度的剂量依赖性平均降低74%、89%和94%，三种剂量均使得肝脏Z-AAT显著降低，基线后肝活检访视时中位降低94%。AAT蛋白主要由干细胞合成和分泌，它的功能是抑制可以分解正常结缔组织的酶，最常见的疾病变体Z突变体具有单个氨基酸取代，导致蛋白质折叠不当。具有纯合子PiZZ基因型的个体严重缺乏功能性AAT，可能会导致肺病和肝病，肺部疾病经常用AAT增强疗法治疗，但增强疗法对治疗肝脏疾病却没有任何作用，并且没有针对肝脏表现得特异性疗法。
对此，箭头制药与武田制药表示，安慰剂的性能发现突出了组织学纤维化评估的已知变异性，他们还表示该项研究数据与早期AROAAT-2002第二阶段研究一致。与之相比，第48周时，接受安慰剂治疗的患者的血清Z-AAT与基线相比没有显著变化，肝脏Z-AAT增加26%，PAS-D球负荷没有显著变化，患者没有出现门静脉炎症改善，44%的患者出现恶化。对于Fazirsiran的疗效，箭头制药首席医疗官表示：接受Fazirsiran治疗的患者在治疗期间表现出多种疾病标志物的显著改善，包括纤维化、Z-AAT在肝脏中的积累、PAS-D球负荷、肝酶等，这些数据让我们更加相信Fazirsiran有可能在未来为医生提供第一个治疗AATD相关肝病患者的治疗策略。此外，PAS-D球负荷（一种Z-AAT积聚的组织学指标）在基线后肝活检访视时从基线平均值5.9降至基线后平均值2.3。
SEQUOIA 2期临床研究旨在分析Fazirsiran在AAT缺乏相关肝病患者中的安全性和有效性，研究显示fazirsiran降低了AATD-LD的标志物。Z-AAT积累被认为是AATD患者发生进行性肝病的原因，减少炎症Z-AAT蛋白的产生有望阻止肝病的进展，并可能使肝脏再生和修复。
根据数据统计，在美国每3000-5000人中有1人会受AATD影响，在欧洲每2500人中会有人受AATD影响，其中35%可能会发展为肝病。为了解决安慰剂性能问题，公司希望可以在下一步研究中，通过使用更大的样本量以期看到改善率更符合未经治疗的AATD-LD患者的自然史研究
Z-AAT积累被认为是AATD患者发生进行性肝病的原因，减少炎症Z-AAT蛋白的产生有望阻止肝病的进展，并可能使肝脏再生和修复。箭头制药在其声明中突出强调了该项研究的积极结果，但试验中安慰剂的超常表现引发了公众对其药物疗效的质疑，进而导致箭头制药的股价在本周一上午下跌超过22%，截至9日收盘，箭头制药股价大跌18.99%。正是因为该项研究结果显示，安慰剂在减少肝脏瘢痕方面表现出色，引发了公众对Fazirsiran疗效的质疑，导致箭头制药的股价一度下跌。在纤维化测量方面，安慰剂组22%的患者出现恶化，38%的患者在基线后肝活检时表现出纤维化改善，这意味着安慰剂对照组几乎与Fazirsiran组相当。为了解决安慰剂性能问题，公司希望可以在下一步研究中，通过使用更大的样本量以期看到改善率更符合未经治疗的AATD-LD患者的自然史研究。SEQUOIA 2期临床研究旨在分析Fazirsiran在AAT缺乏相关肝病患者中的安全性和有效性，研究显示fazirsiran降低了AATD-LD的标志物。
对此，箭头制药与武田制药表示，安慰剂的性能发现突出了组织学纤维化评估的已知变异性，他们还表示该项研究数据与早期AROAAT-2002第二阶段研究一致。安慰剂效果超常引发药物疗效质疑。
Fazirsiran于2021年7月获得突破性治疗指定（BTD），并于2018年2月获得FDA治疗AATD-LD的孤儿药物指定。42%的患者观察到门静脉炎症有所改善，7%的患者出现恶化。
由于肝移植及其伴随的发病率和死亡率是目前唯一可用的治疗方法，因此尚存巨大未满足的需求。Fazirsiran是一种潜在的一流研究性RNAi疗法，旨在减少突变α-1抗胰蛋白酶（Z-AAT）的产生，作为与AATD相关的罕见遗传性肝病的潜在治疗方法。
最后，50%的患者在METAVIR阶段实现了纤维化改善。就药物安全性而言，两家公司表示该疗法耐受性良好，治疗中出现的不良事件与安慰剂一致，两组均未报告因治疗突发事件而中断或过早退出研究。突变蛋白不能有效分泌并在肝细胞内积聚在小球中，这会引发持续的肝细胞损伤，导致纤维化、肝硬化和肝细胞癌风险增加。武田胃肠病学治疗领域部门负责人Chinwe Ukomadu医学博士说：令人信服的2期数据证实了像Fazirsiran这样的RNAi疗法有可能逆转与AATD相关的肝病。
据了解，武田本月计划启动TAK-999-3001以评估Fazirsiran 治疗 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症的疗效和安全性，研究的主要终点是在第106周对METAVIR F2和F3期纤维化患者进行的集中读取肝活检中，组织学纤维化METAVIR分期的至少1个阶段相对于基线有所降低。根据数据统计，在美国每3000-5000人中有1人会受AATD影响，在欧洲每2500人中会有人受AATD影响，其中35%可能会发展为肝病。
α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是一种罕见的遗传病，与儿童和成人的肝病以及成人的肺病有关。此外，PAS-D球负荷（一种Z-AAT积聚的组织学指标）在基线后肝活检访视时从基线平均值5.9降至基线后平均值2.3。
对于Fazirsiran的疗效，箭头制药首席医疗官表示：接受Fazirsiran治疗的患者在治疗期间表现出多种疾病标志物的显著改善，包括纤维化、Z-AAT在肝脏中的积累、PAS-D球负荷、肝酶等，这些数据让我们更加相信Fazirsiran有可能在未来为医生提供第一个治疗AATD相关肝病患者的治疗策略。AAT蛋白主要由干细胞合成和分泌，它的功能是抑制可以分解正常结缔组织的酶，最常见的疾病变体Z突变体具有单个氨基酸取代，导致蛋白质折叠不当。
具有纯合子PiZZ基因型的个体严重缺乏功能性AAT，可能会导致肺病和肝病，肺部疾病经常用AAT增强疗法治疗，但增强疗法对治疗肝脏疾病却没有任何作用，并且没有针对肝脏表现得特异性疗法。箭头制药股价应声下跌 2023-01-16 09:33 · 生物探索 1月9日，箭头制药和武田制药两家药企同时公布了RNAi疗法TAK-999/ARO-AAT治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肝病患者的SEQUOIA 2期研究的主要结果。该项研究的关键结果为接受25mg、100mg或200mg Fazirsiran且有基线纤维化的患者在第48周时表现出血清突变Z-AAT浓度的剂量依赖性平均降低74%、89%和94%，三种剂量均使得肝脏Z-AAT显著降低，基线后肝活检访视时中位降低94%。与之相比，第48周时，接受安慰剂治疗的患者的血清Z-AAT与基线相比没有显著变化，肝脏Z-AAT增加26%，PAS-D球负荷没有显著变化，患者没有出现门静脉炎症改善，44%的患者出现恶化
在哺乳动物中，致肥饮食会降低组织间节律基因表达的同步性，进而影响新陈代谢，导致不良健康后果。TRF条件下，节律基因表达的峰值在两个时间段内得到强化：一个在禁食期间，另一个在进食后。
这一结果为更深入研究TRE干预如何激活特定疾病（如癌症）相关基因打开了大门。TRF增加了除脾脏和视交叉上核外几乎所有组织中节律性转录物的数量。
Salk研究所调节生物学实验室（Regulatory Biology Laboratory）教授、Rita和Richard Atkinson主席、研究的资深作者Satchidananda Panda说。研究结果以Diurnal transcriptome landscape of a multi-tissue response to time-restricted feeding in mammals为题于1月3日发表于Cell Metabolism。
